Azafrán: un enfoque natural para reforzar la salud neuropsiquiátrica

Las limitaciones de los tratamientos convencionales disponibles invitan a tratamientos complementarios y alternativos (CAM, por sus siglas en inglés) basados en evidencias.

La eficacia limitada, los problemas de seguridad y los altos costos de muchos medicamentos psicotrópicos han generado una necesidad urgente de tratamientos más seguros, efectivos y económicos para ayudar a tratar las enfermedades mentales. Después de décadas de investigación y miles de millones de dólares de financiación por parte de la industria, la evidencia que apoya los tratamientos farmacológicos ampliamente utilizados para el trastorno depresivo mayor, el trastorno bipolar, la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos, no es concluyente. Estas contrariedades han llevado a un número cada vez mayor de personas con problemas de salud mental a buscar tratamientos con médicos complementarios y alternativos (CAM), que incluyen médicos chinos, médicos naturópatas, herbolarios, quiroprácticos, médicos homeópatas y otros. En el contexto del creciente interés por la atención integral de la salud mental, el azafrán  está surgiendo como un tratamiento prometedor para una variedad de trastornos neuropsiquiátricos.

El azafrán y el tratamiento de muchos trastornos neuropsiquiátricos

El azafrán (Crocus sativus) tiene una larga historia de uso tradicional en la medicina persa y china por sus efectos afrodisíacos, expectorantes, antiespasmódicos, antisépticos y cognitivos. Una serie de resultados de estudios de investigación en humanos confirma que el azafrán ha demostrado tener efectos benéficos en el estado de ánimo depresivo, la enfermedad de Alzheimer y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Los resultados en animales sugieren que el azafrán también podría ser beneficioso en individuos diagnosticados con trastornos de ansiedad, esquizofrenia y trastorno obsesivo compulsivo (TOC). Los componentes bioactivos del azafrán pueden aumentar la inhibición de la reabsorción de dopamina y norepinefrina y pueden funcionar como antagonistas de los receptores de N-metil D-aspártico (NMDA) y agonistas de GABA. El resultado de este breve artículo se ofrece como una revisión concisa de los hallazgos de la investigación sobre el azafrán en el estado de ánimo depresivo, la enfermedad de Alzheimer (EA) y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH)

Azafrán y el estado de ánimo depresivo

Los beneficios antidepresivos del azafrán pueden deberse a múltiples mecanismos, incluidos sus efectos serotoninérgicos, antioxidante, antiinflamatorios, neuroendocrinos y neuroprotectores. Una revisión sistemática de 6 estudios controlados con placebo sobre el azafrán, en un estado de ánimo depresivo de leve a moderado, concluyó que el azafrán y los antidepresivos tienen una eficacia comparable. Un metaanálisis de 2019 de 11 estudios controlados con placebo (Total N> 500) sobre el azafrán en individuos con estado de ánimo depresivo de leve a moderado, concluyó que el azafrán era estadísticamente muy superior al placebo y tenía una eficacia equivalente a los antidepresivos ISRS (fluoxetina, citalopram). No hubo diferencias en la incidencia de los efectos adversos en respuesta al azafrán frente al placebo, incluso en estudios en los que se utilizaron dosis altas de azafrán (hasta 1.5 mg/día). Todos los estudios incluidos en el metaanálisis se realizaron en Irán, donde el azafrán se usa tradicionalmente para tratar el estado de ánimo depresivo y una variedad de afecciones médicas. Además, muchos pacientes tenían comorbilidades médicas. Ambos factores pueden tener resultados sesgados. Se necesitan grandes estudios controlados con placebo por grupos de investigación independientes para confirmar estos hallazgos y para determinar la dosis óptima y la duración del tratamiento. Los hallazgos emergentes sugieren que la curcumina (de la cúrcuma) tiene efectos antidepresivos como monoterapia y como complemento de los antidepresivos. Se ha sugerido que la combinación de curcumina y azafrán puede resultar en beneficios antidepresivos sinérgicos. En un estudio doble ciego controlado por placebo de 12 semanas, los individuos diagnosticados con trastorno depresivo mayor asignados al azar a una dosis baja de extracto de curcumina (250 mg BID), dosis alta de extracto de curcumina (500 mg BID) o dosis baja combinada de curcumina más azafrán (15mg BID) experimentaron una mejora comparable y significativa en el estado de ánimo en comparación con el placebo. Se necesitan más estudios para determinar si las diferentes dosis de estos productos herbales producen respuestas antidepresivas diferenciales.

El cultivo y la cosecha de C. Sativus es un trabajo intensivo que requiere cientos de horas de recolección manual de los estigmas de miles de flores. Una consecuencia de ello es el elevado costo y la limitada disponibilidad de azafrán de calidad en el mercado mundial. En un esfuerzo por encontrar una fuente de C. Sativus de mayor rendimiento y menor costo, los investigadores extrajeron varios componentes activos de los cormos de C. Sativus e investigaron sus efectos sobre un modelo conductual de estado de ánimo deprimido en ratones. Los investigadores identificaron dos fracciones bioactivas que pueden tener una eficacia antidepresiva equivalente al azafrán derivado de los estigmas. Se necesitan ensayos clínicos controlados con placebo para confirmar este hallazgo en humanos con depresión.

Azafrán y el TDAH

Los estimulantes como el metilfenidato y otros ampliamente utilizados para tratar el TDAH causan efectos adversos como insomnio, disminución del apetito y dolor abdominal. Los estimulantes y otros tratamientos farmacológicos del TDAH en la edad adulta pueden ser solo la mitad de efectivos que en los niños. Las preocupaciones ampliamente compartidas sobre estos temas han llevado a la realización de estudios sobre productos naturales prometedores y otras modalidades complementarias y alternativas (CAM).

Los componentes bioactivos azafrán pueden aumentar la inhibición de la recaptación de dopamina y norepinefrina y pueden funcionar como antagonistas de los receptores del N-metil D-aspártico (NMDA) y agonistas del GABA-a. Se cree que ambos mecanismos median los efectos beneficiosos sobre los síntomas de la falta de atención. Los hallazgos de un estudio aleatorio doble ciego de 6 semanas en niños y adolescentes diagnosticados con TDAH mostraron una eficacia equivalente de azafrán (20 a 30 mg/día) y metilfenidato (20 a 30 mg/día) en las escalas de valoración de síntomas de padres y maestros. Este hallazgo debe ser considerado como preliminar en espera de confirmación por un estudio mayor, a largo plazo controlado con placebo.

El azafrán y la enfermedad de alzheimer

Los nuevos hallazgos de la investigación corroboran afirmaciones arraigadas de la medicina tradicional de que el azafrán mejora el funcionamiento cognitivo en individuos sanos y puede reducir los síntomas del deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer (EA). Se cree que los efectos de mejoramiento cognitivo del azafrán están mediados por la actividad antioxidante y antiamiloidógena. Los hallazgos de estudios sobre el azafrán controlados con placebo en la EA reportan beneficios cognitivos consistentes. En un estudio controlado con placebo de 22 semanas, 55 individuos con EA de leve a moderada, asignados aleatoriamente al azafrán (15 mg dos veces al día) versus el donepezilo (5 mg dos veces al día), un inhibidor de la colinesterasa de prescripción generalizada, demostraron una mejoría equivalente en las medidas de la conducta y el funcionamiento cognoscitivo según las escalas estandarizadas de evaluación de síntomas. La alta tasa de comorbilidad del estado de ánimo depresivo en la EA hace que el azafrán sea una opción aceptable en esta población.

Azafrán, ansiedad, esquizofrenia y trastorno obsesivo compulsivo

Además de sus efectos beneficiosos en el estado de ánimo depresivo, la enfermedad de Alzheimer y el TDAH, nuevos hallazgos de estudios en animales sugieren que el azafrán puede tener efectos beneficiosos en los síntomas de ansiedad, psicosis y en el trastorno obsesivo compulsivo (TOC). Sin embargo, hasta la fecha los estudios clínicos en humanos no han investigado la eficacia el azafrán en ninguno de estos trastornos. El mecanismo o mecanismos por los cuales los componentes bioactivos del azafrán actúan como mediadores de los efectos ansiolíticos, antipsicóticos y antiobsesivos no han sido dilucidados, pero pueden implicar la modulación de los sistemas neurotransmisores GABA-A y NMDA.

Azafrán, antioxidantes y propiedades neuroprotectoras  

Las limitaciones de los tratamientos convencionales disponibles para los problemas de salud mental están fomentando la investigación sobre una gama de tratamientos complementarios y alternativos (CAM). Entre otras modalidades no farmacológicas, el interés por el azafrán como tratamiento para los trastornos neuropsiquiátricos ha aumentado en los últimos años. Los resultados de la investigación sostienen que el azafrán tiene efectos antioxidantes y neuroprotectores significativos, además de ser un tratamiento seguro y efectivo para el estado de ánimo depresivos de leve a moderado y para la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. Un estudio reciente sugiere que el azafrán tiene una eficacia comparable a la de los medicamentos estimulantes en el tratamiento del TDAH. Los resultados preliminares de estudios preclínicos en animales sugieren que el azafrán puede tener una eficacia significativa antiansiolítica, antipsicótica y antiobsesiva. Se necesitan estudios mayores controlados con placebo a largo plazo para confirmar los resultados anteriores y determinar las estrategias de dosificación óptimas, e investigar los usos seguros y apropiados del azafrán en combinación con otros productos naturales y medicamentos psicotrópicos.

Referencias:

1. Akhondzadeh Basti A, Moshiri E, Noorbala A-A, Jamshidi A-H, Abbasi SH, Akhondzadeh S: Comparison of petal of Crocus sativus L. and fluoxetine in the treatment of depressed outpatients: A pilot double-blind randomized trial. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31:439–442, 2007.
2. Akhondzadeh S, Shafiee Sabet M, Harirchian MH, Togha M, Cheraghmakani H, Razeghi S, Hejazi SS, Yousefi MH, Alimardani R, Jamshidi AH, Zare F, Moradi A (2009) Saffron in the treatment of patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: a 16-week, randomized and placebo controlled trial. J Clin Pharm Ther
3. Akhondzadeh, S. et al, A22-week, multicenter, randomized, double-blind controlled trial of Crocus sativus in the treatment of mild-to-moderate Alzheimer’s disease, Psychopharmacology (2010) 207:637–643
4. Barnes PM, Bloom B, Nahin RL. Complementary and alternative medicine use among adults and children: United States, 2007. Natl Health Stat Report 2008 Dec 10;(12):1-23.
5. Baziar, S., Aqamolaei, A., Khadem, E., Mortazavi, S., Naderi, S. et al (2019) Crocus sativus L. Versus Methylphenidate in Treatment of Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Randomized, Double-Blind Pilot Study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 29:3; 1-8.
6. Berman SM, et al. Potential adverse effects of amphetamine treatment on brain and behavior: a review. Mol Psychiatry. 2009;14(2):123–42.
7. Denys, D., de Haan, L., (2008) [25 years antipsychotics: back to the future?] [Article in Dutch] Tijdschr Psychiatr. 2008;50 Spec no.:105-9.
8. Fernandez JA (2004) Biology, biotechnology and biomedicine of saffron. Recent Res Dev Plant Sci 2:127–159.
9. Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, et al. Antidepressant drug effects and depression severity: A patient-level meta-analysis. JAMA 2010 Jan 6;303(1):47-53.
10. Georgiadou G, Tarantilis PA, Pitsikas N. Effects of the active constituents of Crocus Sativus L., crocins, in an animal model of obsessive-compulsive disorder. Neurosci Lett. 2012 Oct 18;528(1):27-30.
11. Hartling L, Abu-Setta AM, Dursun S, Mousavi SS, Pasichnyk D, Newton AS. Antipsychotics in adults with schizophrenia: Comparative effectiveness of first-generation versus second-generation medications: A systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2012 Oct 2;157(7):498-511.
12. Herrmann N, Chau SA, Kircanski I, Lanctôt KL. (2011) Current and emerging drug treatment options for Alzheimer’s disease: A systematic review. Drugs 22;71(15):2031- 65.
13. Kanchanatawan B, Tangwongchai S, Sughondhabhirom A, Suppapitiporn S, Hemrunrojn S, Carvalho AF, Maes M. Add-on Treatment with Curcumin Has Antidepressive Effects in Thai Patients with Major Depression: Results of a Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Study. Neurotox Res. 2018 Apr;33(3):621-633.
14. Kelley J. (2 March 2010) Antidepressants: Do they “work” or don’t they? [Internet]. New York, NY: Scientific American; 2010 Mar 2
15. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT. (2008) Initial severity and antidepressant benefits: A meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 5(2):e45.
16. Lopresti AL, Drummond PD. Efficacy of curcumin, and a saffron/curcumin combination for the treatment of major depression: A randomised, double-blind, placebo-controlled study. J Affect Disord. 2017 Jan 1;207:188-196.
17. Lopresti AL, Drummond PD. Saffron (Crocus sativus) for depression: a systematic review of clinical studies and examination of underlying antidepressant mechanisms of action. Hum Psychopharmacol. 2014 Nov;29(6):517-27.
18. Lopresti AL, Maes M, Maker GL, Hood SD, Drummond PD. Curcumin for the treatment of major depression: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. J Affect Disord. 2014;167:368-75.
19. Negbi M (1999) Saffron cultivation: past, present and future prospects. In: Negbi M (ed) Saffron Crocus sativus L. Harwood, Amsterdam, pp 1–17.
20. Newcorn JH, et al. The complexity of ADHD: diagnosis and treatment of the adult patient with comorbidities. CNS Spectr. 2007;12(8 Suppl 12):1–14.
21. Papandreou MA, Kanakis CD, Polissiou MG, Efthimiopoulos S, Cordopatis P, Margarity M, Lamari FN (2006) Inhibitory activity on amyloid-beta aggregation and antioxidant properties of Crocus sativus stigmas extract and its crocin constituents. J Agric Food Chem 15:8762–8768
22. Pitsikas N, Boultadakis A, Georgiadou G, Tarantilis PA, Sakellaridis N: Effects of the active constituents of Crocus sativus L., crocins, in an animal model of anxiety. Phytomedicine 15:1135–1139, 2008.
23. Pitsikas N, Sakellaridis N: Crocus sativus L. extracts antagonize memory impairments in different behavioural tasks in the rat. Behav Brain Res 173:112–115, 2006.
24. Pitsikas, N., Constituents of Saffron (Crocus sativus L.) as Potential Candidates for the Treatment of Anxiety Disorders and Schizophrenia Molecules. 2016 Mar; 21(3): 303.
25. Rı´os JL, Recio MC, Giner RM, Ma´n˜ez S: An update review of saffron and its active constituents. Phytother Res 10:189–193, 1996.
26. Schachter HM, et al. How efficacious and safe is short-acting methylphenidate for the treatment of attention-deficit disorder in children and adolescents? A meta-analysis. 2001;165(11):1475–88.
27. Schmidt M, Betti G, Hensel A (2007) Saffron in phytotherapy: pharmacology and clinical uses. Wien Med Wochenschr 157:315–319
28. Srivastava R, Ahmed H, Dixit RK, Dharamveer, Saraf SA: Crocus sativus L.: A comprehensive review. Pharmacogn Rev 4:200–208, 2010.
29. Stafford MR, Mayo-Wilson E, Loucas CE, et al. 2015 Efficacy and safety of pharmacological and psychological interventions for the treatment of psychosis and schizophrenia in children, adolescents and young adults: A systematic review and meta-analysis. PloS One Feb 11;10(2):e0117166.
30. Thase ME. STEP-BD and bipolar depression: What have we learned? Curr Psychiatry Rep 2007 Dec;9(6):497-503.
31. Tóth B, Hegyi P, Lantos T, Szakács Z, Kerémi B, Varga G, Tenk J, Pétervári E, Balaskó M, Rumbus Z, Rakonczay Z, Bálint ER, Kiss T, Csupor D. The Efficacy of Saffron in the Treatment of Mild to Moderate Depression: A Meta-analysis. Planta Med. 2019 Jan;85(1):24-31.
32. Velligan DI, Weiden PJ, Sajatovic M, et al; Expert Consensus Panel on Adherence Problems in Serious and Persistent Mental Illness. The expert consensus guideline series: Adherence problems in patients with serious and persistent mental illness. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 4:1-46.
33. Wang et al (2010) Antidepressant properties of bioactive fractions from the extract of Crocus sativus L. J Nat Med (2010) 64:24–30.
34. Wang Y, Han T, Zhu Y, Zheng CJ, Ming QL, Rahman K, Qin LP: Antidepressant properties of bioactive fractions from the extract of Crocus sativus L. J Nat Med 64:24–30, 2010.
35. Xuabin N (1992) Research progresses on the saffron crocus (Crocus sativus). Zhongcaoyao 23:100–107.